Romatoid Artrit

```html

Romatoid artrit (RA), primer olarak sinoviyal eklemleri tutan, kronik ve sistemik bir otoimmün hastalıktır. İlerleyici inflamasyon sonucu eklem kıkırdağı ve kemik erozyonu gelişir, tedavi edilmediğinde fonksiyon kaybı, deformiteler ve özürlülük ortaya çıkar. Hastalık 30-50 yaş arasında sık görülür, kadınlarda erkeklere göre 2-3 kat daha fazladır. Dünya genelinde prevalansı %0,5-1 civarındadır. Erken tanı ve etkili tedavi ile hastalık kontrolü sağlanabilir, ancak tedavi edilmediğinde kardiyovasküler hastalık, osteoporoz ve lenfoma gibi komplikasyonlar riski artar.

Etyopatogenez

Romatoid artritin gelişiminde hem genetik hem de çevresel faktörler rol oynar. Tek yumurta ikizlerinde hastalık konkordans oranının sadece %12-15 olması, patogenezin sadece genetikle açıklanamayacağını gösterir. Hastalık, genetik yatkınlık taşıyan bireylerde çevresel tetikleyicilerin etkisiyle otoimmün yanıtın başlaması ve sinovyal inflamasyonun gelişmesiyle ortaya çıkar.

Genetik Faktörler

• Birinci derece akrabalarda RA gelişim riski 2-5 kat artmıştır.
• 100'den fazla genetik lokus tanımlanmış olup, HLA-DRB1 geni ("shared epitope" veya "ortak epitop" olarak adlandırılır) hastalık oluşumunda en güçlü genetik risk faktörüdür.
• RA'da genetik geçiş yaklaşık %60 risk oluştururken, bunun %30'undan HLA-DRB1 sorumlu tutulur.
• HLA-DR4 allellerine sahip kişilerde RA riski 8-10 kat artar.
• HLA-DRB1 allelleri, kişide anti-siklik sitrüline peptid antikorları (ACPA) ortaya çıkma riskini artırır.
• Bu genetik varyasyonlar T lenfosit regülasyonunu etkileyerek RA etiyolojisinde T hücre disfonksiyonlarına neden olur.
• Non-HLA genler arasında PTPN22, TRAF1-C5, CTLA4, PADI4 ve STAT4 gibi genler de tanımlanmıştır.

Çevresel Faktörler

• Sigara: En güçlü çevresel risk faktörüdür. Bazı genetik faktörler mevcutsa sigara RA gelişme riskini 20-40 kat artırabilir. Risk, sigara içme yoğunluğu (paket/gün) ve süresi ile orantılıdır.
• Hava kirliliği: RA için çevresel bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır.
• Düşük sosyoekonomik düzey: Özellikle çocukluk döneminde maruz kalınması risk artışıyla ilişkilendirilmiştir.
• Epigenetik değişiklikler: DNA metilasyonu, histon asetilasyonu gibi değişiklikler sigara, toz inhalasyonu, virüsler, obezite ve mikrobiyatadaki değişiklikler sonucu immün toleransı bozabilir.

Cinsiyet ve Hormonlar

• Kadınlarda RA daha sık görülür (K/E: 2-3/1).
• Genel olarak östrojenlerin pro-inflamatuar, androjenlerin anti-inflamatuar etkiye sahip olduğu düşünülür.
• Testosteron ve kortizol eksikliği RA gelişimi için prediktör olarak bulunmuştur.
• Gebelik RA gelişiminde koruyucu olabilir. Nulliparite (hiç doğum yapmamak) riski artırır.
• Postpartum dönem: RA insidansında artış ve hastalık alevlenmeleri görülebilir.
• Emzirme RA riskini azaltır.
• Erken menopoz artmış risk nedenidir.
• Hormon replasman tedavisi ve oral kontraseptiflerle ilgili sonuçlar çelişkilidir.
• Yüksek doğum ağırlığı (>4 kg) RA geliştirme riskinde 3 kat artış ile ilişkili bulunmuştur.
• D vitamini anti-inflamatuar etkiye sahip olup, eksikliği bazı otoimmün hastalıklarla ilişkilendirilmiştir.

Beslenme Alışkanlıkları

• Alkol: Bazı çalışmalarda ılımlı alkol tüketiminin RA gelişimi üzerine koruyucu etki gösterebileceği öne sürülmüştür.
• Omega-3 yağ asitleri: Kardiyoprotektif olarak bilinen omega-3 yağ asitlerinin RA'ya karşı koruyucu olduğu bildirilmiştir.
• Fazla tuz tüketimi: Özellikle sigara içenlerde RA gelişimi için risk faktörüdür.
• Obezite: Çalışmaların çoğunda risk faktörü olarak bildirilmiştir. BMI>30 olan kişilerde riskin %20-30 arttığını gösteren çalışmalar vardır.

Enfeksiyonlar

• Epstein-Barr virüsü, Sitomegalovirus, Proteus spp ve Escherichia coli gibi enfeksiyöz ajanlar uzun süredir RA ile ilişkilendirilmiştir. Ancak RA'ya neden olabilecek spesifik bir bakteriyel enfeksiyon saptanmamıştır.
• Kronik periodontit RA ile en sık ilişkilendirilen enfeksiyondur. RA'lı hastalarda kronik periodontit ve diş kaybı prevalansı daha yüksektir.
• Porphyromonas gingivalis: Kronik periodontitin majör patojenidir (gram negatif, anaerop bakteri). Bu bakteri, peptitlerin sitrülinasyonuna neden olan peptidil arjinin deiminaz (PAD) eksprese eder.
• P. gingivalis tarafından sitrülinize edilen proteinler vücutta yeni ve tanınmayan proteinler haline gelir, bu proteinler makrofajlar tarafından T ve B hücrelerine sunulur.
• B hücreleri anti-sitrüline protein antikorları (ACPA) sentezler; ayrıca romatoid faktör (RF) de sentezlenir.

İmmünopatogenez

Genetik, epigenetik ve çevresel faktörlerin bir araya gelmesiyle sitrüline self antijenler oluşur ve bu proteinlere karşı self tolerans kaybedilir; böylece otoimmünite başlar. RA muhtemelen doğal bağışıklığın aktivasyonuyla başlar, antijen sunan hücreler sitrüline ve karboksile proteinleri T hücrelere sunar, T hücreleri B hücrelerini aktive eder ve sinovyuma göç ederler. Bu bir dizi immünolojik olay sonucunda sinovyal inflamasyon gelişir.

Sinovyal İnflamasyonda Rol Oynayan Hücreler ve Sitokinler

• Antijen sunan hücreler (APC): CCL19-21 salınımı
• Makrofajlar: TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, kemokinler salınımı
• T hücreleri: RANKL, GM-CSF salınımı
• B hücreleri: Otoantikorlar (RF, ACPA) ve IL-6 salınımı
• Fibroblast benzeri sinoviyositler: Matriks metalloproteinazlar (MMP), prostaglandinler, lökotrienler, RANKL salınımı

Bu moleküllerin salınımı sonucunda kıkırdak ve kemikte hasar, erozyon meydana gelir.

Sinovyal Patoloji

• Sağlıklı sinovyumda ince bir intimal tabaka bulunur.
• RA'da hücre göçüne bağlı sinovyal membranda hipertrofi olur. Bu hiperplastik yapıya "pannus" adı verilir.
• Sinovyuma göç eden hücreler arasında CD4+ ve CD8+ T hücreleri, B hücreleri, plazma hücreleri, makrofajlar, fibroblastlar, nötrofiller ve dendritik hücreler bulunur.
• Neo-anjiogenezis (yeniden damarlanma) gelişir.
• Özellikle aktif hastalıkta sinovyal yüzeylerde fibrin depolanması görülür.

Sinovyal Histopatoloji

• Sinovyal hiperplazi, sublining bölgede immün hücre infiltrasyonu ve hipervaskülarite izlenir.
• Tip A sinoviyositler (makrofaj benzeri) ve Tip B sinoviyositler (fibroblast benzeri) artmıştır.
• Tip A sinoviyositler CD68 pozitiftir, Tip B sinoviyositler ise TNF-α eksprese eder.
• Sinovyumdan kaynaklanan osteoklastlar kemiği rezorbe eder.

Eklem Erozyonu

• RA'lı hastalarda kemik erozyonu hızlı bir şekilde ortaya çıkar (tanıdan sonra 2 yıl içinde hastaların %50-70'ini etkiler).
• Erozyon uzun süreli, yüksek inflamasyonla ilişkilidir.
• Sinovyal sitokinler, özellikle GM-CSF ve RANKL, osteoklast diferansiyasyonunu ve invazyonunu kolaylaştırır; apoptosisini azaltır.
• TNF-α, IL-1, IL-6 ve potansiyel olarak IL-17 osteoklast farklılaşması ve aktivasyonunu artırır.

RA Gelişim Fazları

RA gelişimi aşamalı bir süreçtir ve aşağıdaki fazlardan geçer:

1. Faz 1 (Genetik Risk Fazı): Birey HLA-DRB1 gibi genetik yatkınlık genlerini taşır, çevresel risk faktörlerine maruz kalabilir, ancak henüz otoimmünite tetiklenmemiştir.
2. Faz 2 (Preklinik RA Dönemi): Hastanın semptomu yoktur, ancak otoimmünite başlamıştır. RF veya anti-CCP antikorları pozitif olabilir.
3. Faz 3 (Semptomatik RA Dönemi): Hastaların semptomları başlar, gözle görülür sinovit gelişir.

Klinik İpucu: Erken RA dönemi ilk 6 aylık süreyi kapsar ve bu dönem kritiktir. Bu dönemde tedaviye başlanması eklem hasarı ve erozyonları önlemek açısından çok önemlidir.

Klinik Bulgular

Hastalık Öyküsü

Hasta genellikle eklem ağrısı ve eklem şişliği ile başvurur. Öyküde sorgulanması gerekenler:

• Sistemik bulgular: Yorgunluk, subfebril ateş, kilo kaybı
• Sabah tutukluğu: >30 dakika süren sabah tutukluğu karakteristiktir
• Eklem bulguları: Hangi eklemler tutulmuş, şişlik süresi, simetri
• Komorbiditeler

Eklem Bulguları

• Genellikle simetrik, poliartiküler el ve ayak eklemlerinin tutulduğu küçük eklem tutulumları ile prezente olur.
• Daha az oranda mono veya oligoartiküler tutulum; diz ve kalça gibi büyük eklem tutulumları da görülebilir.
• Sabah tutukluğu (>30 dakika) ve gece ağrısı vardır.
• Hastalık genellikle dalgalı bir seyir gösterir: Zaman zaman remisyona girip sonra tekrar aktive olabilir.
• İyi tedavi edilmezse günlük fonksiyonlarda kayıp (bez sıkma, fincan tutma vb.) ve deformiteler ortaya çıkabilir.

RA'da Sık Tutulan Eklemler

• Temporomandibular eklem (TMJ)
• Atlanto-aksiyel eklem
• Omuz eklemleri
• Dirsek eklemleri
• El bilekleri
• Metakarpofalangeal (MCP) eklemler
• Proksimal interfalangeal (PIP) eklemler
• Kalça eklemleri
• Diz eklemleri
• İntertarsal eklemler
• Metatarsofalangeal (MTP) eklemler

Dikkat: Omurga tutulumu RA'da çok nadir görülür. Ancak uzun süre RA'sı olan hastalarda atlanto-aksiyel eklem tutulumu (boyun tutulumu) görülebilir.

Hastalığın Başlangıç Modelleri

Başlangıç Modeli	Özellikler	Sıklık
Kademeli Başlangıç	Genellikle simetrik el bilekleri, MCP, PIP, ayak bileği ve MTP eklemleri etkilenir	En sık (~%50)
Yavaş Monoartiküler Başlangıç	Omuz veya diz gibi büyük eklemleri etkiler. 1-2 eklemde devam edebilir veya diğer eklemlere yayılabilir	Daha az sık
Ani, Akut Poliartrit	Genellikle yaşlı hastalarda tüm eklemlerde birden aniden şişlik ve ağrı başlar	Nadir
Akut Monoartrit	Diz, el bileği, omuz veya kalçada başlar. Septik artritten ayırmak için dikkatli olmak gerekir	Nadir

Palindromik Romatizma

• Bazı hastalarda RA epizodik başlangıç gösterebilir.
• Hastalar bazı eklemlerinin saatler veya günler süren etkilenimine uğrar, ardından günler veya aylar süren semptomsuz bir döneme girerler.
• Bu epizodik patern "palindromik romatizma" olarak adlandırılır.
• Bu hastaların %30-40'ı zaman içinde tipik RA'ya dönüşebilir.

Eklem Muayenesi

RA'da eklem muayenesi yapılırken baş parmak ve işaret parmağıyla ekleme 4 noktadan (veya en azından 2 noktadan) presyon uygulanarak hem hassasiyet hem de fluktuasyon (sıvı hissi) değerlendirilir.

Eklem muayenesinde değerlendirilmesi gerekenler:

• Kızarlık
• Isı artışı
• Şişlik: Eklem sınırları boyunca farkedilen yumuşak doku şişliği. Fluktuasyon eklem şişliğinin karakteristik bulgusudur.
• Hassasiyet: Ekleme uygulanan basınçla provoke edilen ağrı
• Hareketle ağrı
• Hareket kısıtlılığı
• Deformiteler: Ulnar deviasyon, kuğu boynu deformitesi vb.
• Çevre yumuşak doku lezyonları: Bursit, tenosinovit vb.

Klinik İpucu: Eklem şişliğinin karakteristiğine dikkat edilmelidir. Heberden ve Bouchard nodülleri gibi sert nodüller osteoartriti düşündürürken, lastik kıvamında daha yumuşak şişlikler sinoviyal doku proliferasyonunu düşündürür.

Spinal Tutulum

• RA'da omurga tutulumu çok nadirdir.
• Genellikle üst servikal omurga etkilenir.
• En önemli tutulum atlanto-aksiyel eklemde meydana gelir.
• Transvers ligamentte laksite veya odontoid erozyonuna bağlı sublüksasyon gelişebilir ve spinal kanal kompresyona uğrayabilir.
• Baş ve boyun ağrısı, parestezi, güçsüzlük, mesane-barsak sfinkter anomalileri gibi çeşitli nörolojik bulgular ortaya çıkabilir.

RA'da Deformiteler

Deformite	Tanım
Kuğu Boynu Deformitesi	Lateral bandların dorsale yer değiştirmesi. PIP eklemlerde ekstansiyon, DIP eklemlerde fleksiyon
Düğme İliği (Boutonniere) Deformitesi	Lateral bandların volara yer değiştirmesi. PIP eklemlerde fleksiyon, DIP eklemlerde ekstansiyon
Ulnar Deviasyon	MCP eklemlerinde ulnar yöne kayma
Radial Deviasyon	El bileğinde radial yöne kayma
Piano Tuşu Bulgusu	Ulnar stiloid proliferasyonu ve radioulnar ligaman laksitesi sonucu stiloid dorsal basınçla yukarı-aşağı hareket eder
Tepe-Vadi Görünümü	El bileği ve MCP eklem şişlikleri (tepeler), interosseöz kaslarda atrofiye bağlı çöküklük (vadi)
Z-deformitesi (Baş parmak)	Baş parmakta hiperfleksiyon veya hiperekstansiyon

Lokal Ekstra-Artiküler Muskuloskeletal Bulgular

RA sadece eklemleri değil, eklem çevresindeki periartiküler yapıları da tutabilir:

• Bursit: Bursa keselerinin inflamasyonu
• Tenosinovit: Tendon kılıfının inflamasyonu
• Karpal tünel sendromu / Tuzak nöropatiler
• Tendon rüptürleri: Özellikle ekstansör tendonlarda (4. ve 5. parmakta sık)
• Sinovyal kistler: Baker kisti (popliteal bölgede) en sık görülenidir

Ekstra-Artiküler Ekstra-Muskuloskeletal Bulgular

RA sadece eklemleri tutmayan sistemik bir hastalıktır. Hastalık seyri sırasında hastaların yaklaşık %40'ında ekstra-artiküler (EA) bulgulara rastlanabilir. Yaş, RF pozitifliği, anti-CCP pozitifliği, HLA-DRB1 varlığı, hastalık süresi ve sigara içme EA tutulum riskini artırır. Son dekadlarda etkin tedavilerle EA tutulum sıklığı azalmaktadır.

Sistemlere Göre Ekstra-Artiküler Tutulumlar

Sistem/Organ	Ekstra-Artiküler Tutulumlar
Deri ve Yumuşak Doku	- Romatoid nodüller: En sık EA bulgudur. Genellikle ekstansör yüzeylerde (dirsek çevresi) görülür, seropozitif hastalarda daha sıktır - Vaskülit (palpable purpura, dijital infarkt, tırnak yatağı lezyonları) - Palmar eritem
Pulmoner Tutulum	- İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD) - Plevral efüzyon (düşük glukoz, düşük pH, yüksek LDH) - Romatoid nodüller (akciğer parankiminde) - Bronşiyolitis obliterans - Pulmoner hipertansiyon
Kardiyak Tutulum	- Perikardit (en sık kardiyak tutulum) - Miyokardit - Endokardit - Koroner arter hastalığı (artan risk) - Valvüler hastalık
Oküler Tutulum	- Keratokonjunktivitis sicca (kuru göz sendromu) - Episklerit - Sklerit: Ciddi, görme kaybına yol açabilir - Periferik ülseratif keratit
Nörolojik Tutulum	- Mononöritis multipleks (vaskülit ilişkili) - Servikal miyelopati (atlanto-aksiyel sublüksasyon) - Periferik nöropati - Tuzak nöropatiler
Vasküler Tutulum	- Romatoid vaskülit (küçük-orta boy damarlar) - Dijital iskemi, gangren - Mezenterik vaskülit - Serebral vaskülit (nadir)
Hematololojik Bulgular	- Kronik hastalık anemisi (en sık) - Trombositoz (aktif hastalıkta) - Felty sendromu: RA + splenomegali + nötropeni (nadir, seropozitif hastalarda) - Lenfadenopati
Renal Tutulum	- Sekonder amiloidoz (AA tipi) - Glomerülonefrit (nadir) - İlaçlara bağlı nefrotoksisite
Metabolik/Sistemik	- Osteoporoz: İnflamasyon ve glukokortikoid kullanımına bağlı - Kardiyovasküler hastalık riski artışı - Sekonder amiloidoz
Diğer	- Sjögren sendromu (sekonder) - Lenfoma riski artışı (özellikle diffüz büyük B hücreli lenfoma)

Dikkat: Yukarıdaki ekstra-artiküler tutulumlar özellikle seropozitif (RF ve anti-CCP pozitif) hastalarda daha sık görülür. Erken ve etkin tedavi ile bu komplikasyonların sıklığı azalmaktadır.

Laboratuvar Bulguları ve Otoantikorlar

Otoantikorlar

Otoantikor	Hedef Antijen	Sensitivite (%)	Spesifite (%)	Klinik Önemi
Romatoid Faktör (RF)	IgG'nin Fc kısmı	60-80	85	Daha sensitif, IgM tipi en sık görülür (IgA ve IgG de olabilir). Kötü prognoz göstergesi.
Anti-CCP (ACPA)	Siklik sitrüline peptid	60-70	95-98	Daha spesifik, erken tanıda değerli. Kötü prognoz ve radyografik progresyon ile ilişkili.
Anti-PAD4	Peptidil arjinin deiminaz-4	Değişken	Değişken	Araştırma aşamasında, rutinde bakılmaz
Anti-CarP	Karbamile proteinler	Değişken	Değişken	Araştırma aşamasında, rutinde bakılmaz
Anti-kollajen tip 2	Kollajen tip 2	Değişken	Değişken	Araştırma aşamasında, rutinde bakılmaz

Klinik İpucu: RF ve anti-CCP pozitifliği kötü prognozu gösterir. Radyografik progresyon ve ekstra-artiküler tutulum bu hastalarda daha fazladır. Anti-CCP pozitifliği RA için daha spesifiktir ve erken tanıda daha değerlidir.

Akut Faz Reaktanları

• Eritrosit sedimentasyon hızı (ESR): Hastalık aktivitesi ile korele olabilir, ancak özgül değildir.
• C-reaktif protein (CRP): Akut inflamasyonu yansıtır, hastalık aktivitesi takibinde kullanılır, özgül değildir.

Diğer Laboratuvar Testleri

• Hemogram: Kronik hastalık anemisi (normokrom normositer), trombositoz (aktif hastalıkta)
• Biyokimyasal testler: Karaciğer fonksiyon testleri (tedavi takibi için), böbrek fonksiyon testleri, ürik asit (gut ayırıcı tanısı için)
• İdrar analizi: Renal tutulum veya ilaç yan etkileri değerlendirmesi için

Sinovyal Sıvı Analizi

• RA'da sinovyal sıvı inflamatuar karakterdedir.
• Beyaz küre sayısı: 1,500-25,000/mm³, polimorfonükleer lökositler (PMNL) baskındır.
• Beyaz küre >25,000/mm³ ise enfeksiyon açısından uyanık olmak gerekir.
• Her hastaya sinovyal sıvı analizi yapılmaz. Monoartiküler tutulum ile gelen hastalarda ayırıcı tanı (septik artrit, kristal artropati) için yapılır.

Görüntüleme Yöntemleri

Konvansiyonel Radyografi (X-Ray)

• İlk yapılan tetkiktir. Eller, ayaklar ve tutulan büyük eklemler çekilir.
• Erken dönem bulguları:
  • Yumuşak doku şişliği
  • Periartiküler osteopeni (band osteopeni)
• Geç dönem bulguları:
  • Erozyon: Eklem kenarlarında kemik kaybı
  • Eklem aralığında daralma: Kıkırdak kaybına bağlı
  • Sublüksasyon ve deformiteler
  • Osteoartritten farklı olarak osteofitler ve osteoskleroz belirgin değildir

Ultrasonografi (USG)

• RA'nın erken döneminde X-Ray ile bulgu görülemeyebilir, bu durumda USG faydalıdır.
• Power Doppler USG: Sinovit ve tenosinoviti gösterebilir, vaskülarite artışını değerlendirir.
• Eklem efüzyonu, pannus oluşumu, erozyon tespitinde kullanılabilir.
• Romatoloji polikliniklerinde yatak başı değerlendirme (bedside) yapılabilir.

Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI)

• Rutin başvurulan bir yöntem değil, ayırıcı tanıda kullanılır.
• Kemik iliği ödemi, erozyon, sinovit, tenosinovit ve kıkırdak hasarını gösterir.
• Erken erozyon tespitinde X-Ray'den daha hassastır.
• Kontrast madde kullanımı sinoviti daha iyi gösterir.

Diğer Görüntüleme Yöntemleri

• Bilgisayarlı tomografi (CT): Erozyon tespitinde faydalı olabilir, ancak rutin kullanılmaz.
• SPECT/CT ve PET/CT: Araştırma amaçlı kullanılır, rutin klinik pratikte yer almaz.

Tanı ve Klasifikasyon Kriterleri

Romatoid artrit için bir "tanı kriteri" yoktur. Tanı klinik olarak konulur. Ancak iki tane klasifikasyon kriteri mevcuttur. Klasifikasyon kriterleri, klinik çalışmalara dahil edilecek hastaların seçimi ve homojen popülasyon oluşturmak için kullanılır.

1987 ACR Romatoid Artrit Sınıflama Kriterleri

Hastaların 7 kriterden en az 4'ünü sağlaması gerekir:

1. Sabah tutukluğu: En az 1 saat süren sabah tutukluğu (en az 6 hafta)
2. 3 veya daha fazla eklemde artrit: En az 6 hafta süren
3. El eklemlerinde artrit: En az 6 hafta süren el bileği, MCP veya PIP eklem artriti
4. Simetrik artrit: En az 6 hafta süren
5. Romatoid nodüller: Kemik çıkıntıları veya ekstansör yüzeyler üzerinde
6. Serum romatoid faktör pozitifliği
7. Radyolojik değişiklikler: El veya el bileği grafilerinde erozyon ve/veya periartiküler osteopeni

Dikkat: 1987 kriterleri erken RA'da yetersiz kalır çünkü nodüllerin ve erozyonların gelişmesi zaman alır. Bu nedenle günümüzde tercih edilmez.

2010 ACR/EULAR Romatoid Artrit Klasifikasyon Kriterleri

Bu kriterler erken RA tanısı için geliştirilmiştir. En az 6 hafta süren sinoviti olan hastalara uygulanır. 10 üzerinden ≥6 puan RA için yeterlidir.

Kategori	Detay	Puan
A. Eklem Tutulumu	1 büyük eklem	0
	2-10 büyük eklem	1
	1-3 küçük eklem (büyük eklem ± olabilir)	2
	4-10 küçük eklem (büyük eklem ± olabilir)	3
	>10 eklem (en az 1 küçük eklem)	5
B. Seroloji	RF negatif ve anti-CCP negatif	0
	RF düşük pozitif veya anti-CCP düşük pozitif	2
	RF yüksek pozitif veya anti-CCP yüksek pozitif	3
	(Düşük pozitif: Normal üst sınırın 3 katına kadar; Yüksek pozitif: Normal üst sınırın >3 katı)
C. Akut Faz Reaktanları	CRP normal ve ESR normal	0
	CRP yüksek veya ESR yüksek	1
D. Semptom Süresi	<6 hafta	0
	≥6 hafta	1

Klinik İpucu: 2010 ACR/EULAR kriterleri erken RA tanısında daha hassastır. Semptomlar en az 6 hafta sürmelidir çünkü viral artritler kendini sınırlayıcı olup 6 hafta içinde düzelir.

Ayırıcı Tanı

RA tanısı koyarken benzer klinik tablolarla gelen diğer hastalıkları dışlamak gerekir:

Hastalık Grubu	Hastalıklar	Ayırt Edici Özellikler
Enfeksiyonlar	Hepatit, EBV, Parvovirüs B19, Kızamıkçık, Lyme hastalığı	Küçük eklem tutulumu yapabilir, geçici ve kendini sınırlayıcıdır, seroloji pozitif
Spondiloartritler	Psoriatik artrit (PsA), Ankilozan spondilit (AS), Reaktif artrit (ReA)	Alt ekstremite oligoartriti, DIP eklem tutulumu, daktilit, sakroiliak eklem tutulumu, HLA-B27 pozitifliği
Kristal Artropatiler	Gut, Kalsiyum pirofosfat depolanma hastalığı (CPPD)	Monoartiküler başlangıç, akut alevlenmeler, sinovyal sıvıda kristal görülmesi (ürat veya CPPD kristalleri)
Bağ Dokusu Hastalıkları	Sistemik lupus eritematozus (SLE), Sjögren sendromu, Skleroderma, Polimiyozit/Dermatomiyozit	Sistemik bulgular (fotosensitivite, Raynaud fenomeni, proksimal kas güçsüzlüğü), farklı otoantikor profili (ANA, anti-dsDNA vb.)
Osteoartrit (OA)	Primer veya sekonder osteoartrit	Yük taşıyan eklemler (diz, kalça), DIP eklem tutulumu, rizartroz, osteofitler, sabah tutukluğu <30 dakika
Diğer	Polimiyaljia romatika (PMR), Akut romatizmal ateş (ARA), Sarkoidoz, Behçet hastalığı, Paraneoplastik artrit, Vaskülitler	Yaş (PMR >50 yaş), streptokokal enfeksiyon öyküsü (ARA), sistemik bulgular (Behçet: oral-genital ülser, uveit)

Klinik İpucu: Monoartiküler tutulum ile gelen hastalarda mutlaka sinovyal sıvı analizi yapılmalı ve septik artrit, kristal artropatiler dışlanmalıdır. DIP eklem tutulumu RA'da görülmez, bu osteoartrit veya psoriatik artriti düşündürür.

Hastalık Aktivitesi Değerlendirmesi

Tedaviyi yaparken hastalık aktivitesini mutlaka belirlememiz gerekir. Hastalık aktivitesi yüksekse tedavi artırılırken, aktivite düşükse daha düşük dozda tedavi verilebilir. RA'lı hastalar hastalık aktivasyonuna göre 1-3 aylık aralarla değerlendirilmelidir.

Hastalık Aktivitesi Değerlendirme Yöntemleri

• Hastalık öyküsü: Sabah tutukluğu süresi, ağrı düzeyi, fonksiyonel durum
• Fizik muayene: Şiş eklem sayısı (ŞES), hassas eklem sayısı (HES)
• Laboratuvar: Akut faz reaktanları (ESR, CRP)
• Radyolojik yöntemler: Erozyon progresyonu takibi

Eklem Değerlendirme Ölçekleri

• Kantitatif eklem değerlendirme ölçekleri: 28, 44, 66 veya daha fazla eklem değerlendirilebilir.
• Pratikte en sık 28 eklem değerlendirmesi kullanılır (omuzlar, dirsekler, el bilekleri, MCP eklemler, PIP eklemler, dizler).
• Ancak 28 eklem değerlendirmesi ayak bileği ve ayak eklemlerini içermediği için 44 eklem değerlendirmesi hastanın gerçek aktivitesini daha iyi gösterir.
• Eklem değerlendirmesinde şiş eklem sayısı (ŞES) ve hassas eklem sayısı (HES) kullanılır.

Visual Analog Scale (VAS)

• Hastanın hastalığını ve doktorun hastayı değerlendirdiği 100 mm'lik bir skala kullanılır.
• En sık kullanılan doktorun artrit aktivitesini VAS ile global değerlendirmesidir.

DAS28 (Disease Activity Score-28)

DAS28, RA'da en sık kullanılan hastalık aktivite skorudur. Toplam 28 eklem üzerinden HES, ŞES, doktor global VAS ve ESR veya CRP ile hesaplanır.

DAS28 Skoru	Hastalık Aktivitesi
>5.1	Yüksek hastalık aktivitesi
3.2 - 5.1	Orta hastalık aktivitesi
2.6 - 3.2	Düşük hastalık aktivitesi
<2.6	Remisyon

Klinik İpucu: Tedavi hedefi hastayı düşük hastalık aktivitesi veya remisyon grubuna sokmaktır. Yüksek ve orta aktivite grubundaki hastaların tedavisi artırılarak remisyon hedeflenir.

Tedavi

Tedavinin ana amacı ağrıyı azaltmak, eklem deformitesi ve fonksiyonel kaybın önlenmesi, bireyin hayat kalitesinin, sosyal yaşantısının ve çalışma kapasitesinin korunması ve geliştirilmesidir. RA kronik bir hastalık olduğu için farmakolojik tedavinin yanında hasta ve yakınının eğitimi de çok önemlidir. Hayat tarzı değişiklikleri (sigara bırakma, kilo kontrolü, düzenli egzersiz) önerilmelidir.

Semptomatik Tedavi

Non-Steroid Anti-İnflamatuar İlaçlar (NSAİİ)

• Eklemde ağrı ve şişliği azaltırlar.
• Hastalığın progresyonuna etki etmezler.
• Nefrotoksik, gastropatik ve kardiyovasküler istenmeyen etkiler nedeniyle kronik kullanımları kısıtlıdır.
• Kısa süreli ve gerektiğinde kullanılmalıdır.

Glukokortikoidler

• İnflamasyonu hızlı ve etkin şekilde süprese ederek eklemde ağrı ve şişliği düzeltirler.
• Tek başına veya uzun süreli kullanım yan etkiler nedeniyle önerilmez (ciltte atrofi, osteoporoz, bozulmuş glukoz toleransı, hipertansiyon, intraoküler basınç artışı, katarakt, enfeksiyon riski).
• "Köprü tedavisi" olarak kısa süre kullanılabilir: DMARD tedavisinin etkisi başlayana kadar (haftalar-aylar) hastalık aktivitesini kontrol altına almak için düşük doz prednizolon (≤10 mg/gün) verilebilir.
• İntraartiküler kortikosteroid enjeksiyonları monoartiküler veya oligoartiküler tutulumda faydalı olabilir.

Hastalık Modifiye Edici İlaçlar (DMARD)

DMARD'lar hastalığın progresyonunu durdurmak veya yavaşlatmak için kullanılır. Analjezik etkileri yoktur ve etkileri haftalar veya aylar içinde ortaya çıkar. Bu dönemde kısa süreli glukokortikoidlerden yararlanılabilir.

Konvansiyonel Sentetik DMARD'lar (csDMARD)

Genel olarak oral yoldan uygulanan kimyasal bileşiklerdir.

İlaç	Etki Mekanizması	Doz ve Uygulama	Yan Etkiler
Metotreksat (MTX)	Folatın kompetitif antagonisti, dihidrofolat reduktaz inhibisyonu → DNA sentezi blokajı	Haftada bir kez 10-25 mg oral veya subkütan Folik asit desteği önerilir (5-10 mg/hafta)	Hepatotoksisite, gastrointestinal yan etkiler, stomatit, saç dökülmesi, kemik iliği süpresyonu, pulmoner toksisite (nadir)
Sulfasalazin	5-aminosalisilik asit (5-ASA) ve sulfapiridinin birleşimi, anti-inflamatuar etki	2-3 g/gün oral (bölünmüş dozlarda)	Gastrointestinal yan etkiler, baş ağrısı, hepatotoksisite, lökopeni, hemoliz (G6PD eksikliğinde)
Leflunomid	Dihidrooroat dehidrogenaz inhibisyonu → RNA sentezi blokajı	20 mg/gün oral	Hepatotoksisite, diyare, hipertansiyon, kemik iliği süpresyonu, teratojenite (gebelik kontrendikasyonu, yıkama protokolü gerekir)
Hidroksiklorokin	Toll-like reseptör supresyonu, çok sayıda anti-inflamatuar ve metabolik etki	200-400 mg/gün oral	Retinal tok```html sisite (yıllık göz muayenesi gerekir), gastrointestinal yan etkiler, deri döküntüleri

Klinik İpucu: RA tanısı konulduğunda ilk başlanan tedavi metotreksat (MTX)'dır. MTX, RA tedavisinde altın standart kabul edilir ve diğer DMARD'lar ile kombinasyonlarda da kullanılır.

Biyolojik DMARD'lar (bDMARD)

Rekombinan teknoloji ile üretilmiş, protein yapıda moleküllerdir. Sitokinleri veya immün hücrelerin selüler fonksiyonlarını bloke ederek etki gösterirler. Molekül ağırlıkları yüksektir, kimerik proteinler içerebilirler ve parenteral yolla uygulanırlar.

TNF-α İnhibitörleri

Biyolojik DMARD'lar içinde ilk çıkan tedavilerdir. Tercihen MTX ile kombine kullanılırlar.

İlaç	Yapı	Uygulama
Adalimumab	Tam insan monoklonal antikoru	40 mg subkütan, 2 haftada bir
Infliximab	Kimerik (fare-insan) monoklonal antikor	3-5 mg/kg intravenöz, 0-2-6. haftalarda, sonra 8 haftada bir
Golimumab	Tam insan monoklonal antikoru	50 mg subkütan, ayda bir
Etanercept	TNF reseptör füzyon proteini	50 mg subkütan, haftada bir veya 25 mg haftada 2 kez
Certolizumab pegol	PEGillenmiş Fab fragmanı	200 mg subkütan, 2 haftada bir (başlangıçta yükleme dozu 400 mg)

Dikkat: TNF inhibitörleri protein yapılı ve büyük moleküllerdir. Bazılarında mürin (fare) komponenti bulunur (infliximab). Vücutta bu proteinlere karşı antikor gelişimi olabilir ve ilaç etkisizleşebilir. Bunu engellemek için metotreksat ile kombine kullanım önerilir.

Rituximab (Anti-CD20)

• B hücre yüzey antijeni olan CD20'ye karşı geliştirilmiş kimerik (insan/fare) monoklonal antikordur.
• B hücre deplesyonu üzerinden etki gösterir.
• 1000 mg intravenöz infüzyon, 2 hafta ara ile 2 doz şeklinde uygulanır ve bu kürler 6 ayda bir tekrarlanır.
• Metotreksat ile kombine kullanım önerilir (içinde fare proteini içerdiği için direnç gelişebilir).

Abatasept (T Hücre Kostimulasyon İnhibitörü)

• CTLA4 ve insan Fc ile birleştirilmiş rekombinan proteindir.
• Antijen sunan hücre ve T hücre kostimulasyonunu (CD28:CD80/86) bloke ederek T hücrelerinin aktivasyonunu engeller.
• CD80/86 molekülüne bağlanarak etki gösterir.
• Ayda bir intravenöz (10 mg/kg) veya haftalık subkütan uygulanabilir.

Tocilizumab (Anti-IL-6)

• IgG1 yapısında humanize IL-6 reseptör monoklonal antikorudur.
• Subkütan (162 mg/hafta) veya intravenöz (8 mg/kg, ayda bir) yolla uygulanabilir.

Hedefe Yönelik Sentetik DMARD'lar (tsDMARD) - JAK İnhibitörleri

En son geliştirilen tedavi grubudur. Oral uygulanırlar ve hücre içi sinyalizasyonu hedef alırlar.

İlaç	Hedef	Doz
Tofacitinib	JAK1 ve JAK3 selektif inhibitörü	5 mg 2x1 oral veya tek doz 11 mg
Baricitinib	JAK1 ve JAK2 inhibitörü	2-4 mg/gün oral
Upadacitinib	Selektif JAK1 inhibitörü	15 mg/gün oral

JAK inhibitörleri, inflamatuar sitokinlerin hücre içi sinyalizasyonunu bloke ederek ve transkripsiyonunu engelleyerek etki gösterirler.

bDMARD ve tsDMARD'ların Yan Etkileri

Yan Etki	Açıklama
İnfüzyon/Enjeksiyon Reaksiyonları	En sık görülen yan etkidir. Genellikle hafiftir ve yönetilebilir (antihistaminikler, yavaş infüzyon)
Enfeksiyon Riski	Ciddi enfeksiyonlar (pnömoni, üriner sistem enfeksiyonları, sepsis) riski artar. Tüberküloz aktivasyonu önemli bir risktir.
Hepatit B Reaktivasyonu	Özellikle rituximab ile yüksek risk. Tedavi öncesi tarama gereklidir.
Malignite	Non-melanoma cilt kanseri riskinde minimal artış bildirilmiştir. Diğer maligniteler için net veri yoktur.
Kalp Yetmezliği	TNF inhibitörleri ileri evre kalp yetmezliğinde (NYHA III-IV) kontrendikedir
Demiyelinizan Hastalık	TNF inhibitörleri multipl skleroz gibi demiyelinizan hastalıklarda kontrendikedir
Hepatotoksisite	Özellikle tocilizumab ve JAK inhibitörleri ile karaciğer enzim yüksekliği görülebilir
Hematolojik Yan Etkiler	Lökopeni, nötropeni, trombositopeni (özellikle tocilizumab ve JAK inhibitörleri ile)
Lipid Profili Değişiklikleri	Tocilizumab ve JAK inhibitörleri ile total kolesterol, LDL ve trigliserid artışı
Venöz Tromboembolizm (VTE)	JAK inhibitörleri ile artmış risk (özellikle yüksek riskli hastalarda dikkatli olunmalı)

Dikkat - Tedavi Öncesi Değerlendirme: bDMARD veya tsDMARD başlanmadan önce mutlaka enfeksiyon paneli (hepatit B, hepatit C, HIV), tüberküloz taraması (PPD, QuantiFERON), tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri yapılmalıdır. Latent tüberküloz tespit edilirse profilaksi eşliğinde tedavi başlanmalıdır. Aşılanmalar (pnömokok, influenza) önerilir. Canlı aşılar (MMR, varicella) biyolojik tedavi altında kontrendikedir.

Tedavi Stratejisi: Treat-to-Target (Hedefe Yönelik Tedavi)

• RA tedavisinde ana hedef remisyon veya en azından düşük hastalık aktivitesidir.
• Hastalık aktivitesi 3 ayda bir değerlendirilmeli ve hedefe ulaşılmadıysa tedavi yoğunlaştırılmalıdır.
• İlk tedavi olarak metotreksat başlanır.
• 3 ay içinde yeterli yanıt alınamazsa:
  • csDMARD kombinasyonu (MTX + sulfasalazin + hidroksiklorokin: üçlü kombinasyon)
  • veya bDMARD/tsDMARD eklenmesi
• Kötü prognostik faktörler varsa (yüksek RF/anti-CCP, erken erozyon, yüksek hastalık aktivitesi, ekstra-artiküler tutulum) erken dönemde bDMARD/tsDMARD eklenebilir.

Prognoz ve Mortalite

Bütün RA hastalarının prognozu aynı değildir. Bazı hastalarda prognoz daha kötüdür:

Kötü Prognoz Göstergeleri

• Grafide/USG'de erozyonları olan hastalar
• RF/anti-CCP pozitifliği olan hastalar
• Tanı anında fonksiyonel kısıtlılığı olan hastalar
• Ekstra-artiküler tutulumu olan hastalar
• Yüksek hastalık aktivitesi (yüksek ESR, CRP)
• Kadın cinsiyet
• Genç yaşta başlangıç

Mortalite

• Kardiyovasküler hastalık (KVH) prematür ölümün en sık nedenidir.
• RA hastalarında KVH açısından risk yaratan durumlardan hipertansiyon, diabetes mellitus, hiperlipidemi ve obezite daha sıktır.
• RA'da kronik inflamasyon ateroskleroz gelişimini hızlandırır.
• Hastaların kardiyovasküler risk faktörleri (sigara, hipertansiyon, dislipidemi, diabetes mellitus) mutlaka kontrol altına alınmalıdır.
• Kronik inflamasyonun kontrol altına alınması kardiyovasküler riski azaltır.
• RA hastaları için standart kardiyovasküler risk hesaplama yöntemleri (SCORE, Framingham) kullanılırken sonuç 1.5 ile çarpılmalıdır (çünkü RA ek bir risk faktörüdür).

Diğer Komplikasyonlar

• Enfeksiyonlar: Hem hastalığın kendisi hem de immünsüpresif tedaviler enfeksiyon riskini artırır.
• Osteoporoz ve kırık riski: Kronik inflamasyon, hareketsizlik ve glukokortikoid kullanımına bağlı artar.
• İnterstisyel akciğer hastalığı: Özellikle metotreksat kullanımında dikkatli olunmalıdır.
• Lenfoma: Özellikle diffüz büyük B hücreli lenfoma riski artmıştır.
• Sekonder amiloidoz (AA tipi): Kontrol altına alınmamış kronik inflamasyona bağlı gelişebilir.

Sonuç: RA, erken tanı ve etkin tedavi ile kontrol altına alınabilir bir hastalıktır. Tedavide amaç remisyon veya düşük hastalık aktivitesine ulaşmak, eklem hasarını önlemek ve hastaların yaşam kalitesini korumaktır. Multidisipliner yaklaşım (romatoloji, fizik tedavi, ortopedi, dahiliye) ve hasta eğitimi tedavinin vazgeçilmez unsurlardır. Kardiyovasküler risk faktörlerinin kontrolü mortaliteyi azaltmak için kritik öneme sahiptir.

Kaynak: 05.02.2026 Romatoid Artit.pdf - Prof. Dr. İsmihan SUNAR - 06.02.2025

```