Kristal Artropatileri (Gut ve CPPD)

```html

Kristal artropatileri, eklem ve eklem çevresi dokularda kristal birikimi sonucu gelişen inflamatuar artrit tablolarıdır. En sık görülen formları gut (monosodyum ürat kristal birikimi), CPPD (kalsiyum pirofosfat dihidrat birikimi) ve bazik kalsiyum fosfat (BCP) birikimi hastalıklarıdır. Bu hastalıklar akut inflamatuar ataklar, kronik artropati ve organ tutulumu ile karakterizedir.

GUT (Monosodyum Ürat Kristal Birikimi Hastalığı)

Tanım ve Tarihçe

Gut, Hipokrat tarafından "Kralların Hastalığı" olarak tanımlanmış bir hastalıktır. Monosodyum ürat (MSU) kristallerinin eklem ve eklem çevresi dokularda birikmesi sonucu gelişen inflamatuar bir artrittir. Hastalık biyokimyasal olarak ekstrasellüler sıvıda ürat saturasyonu ile karakterizedir ve bu durum kanda hiperürisemi olarak yansır (serum veya plazma ürat konsantrasyonu 6.8 mg/dL'nin üzerinde).

Hastalığın klinik tablosu tekrarlayan inflamatuar artrit atakları (gut atağı) ile seyreder. Kronik artropati gelişebilir, tofalı depozitler şeklinde ürat kristali birikimi görülür. Hastalar hastalık sürecinde ürik asit nefrolitiazisi ve sonunda kronik nefropati geliştirebilirler.

Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri

• Gut erkeklerde kadınlara göre daha erken yaşta ortaya çıkar (kadınlarda genellikle menopoz sonrası gelişir)
• Erkek/Kadın oranı: 2-4/1 (Östrojenler ürikosurik etki gösterdiği için menopoz öncesi kadınlarda serum ürat düzeyleri daha düşüktür)
• Gut insidansı erkeklerde 40-50'li yaşlarda, kadınlarda 60-70'li yaşlarda artar
• Prevalans %3-4 civarındadır
• Hastalık hiperüriseminin nedeni belirli bir sebebe bağlanıp bağlanamadığına göre primer (%90) veya sekonder gut (%10) olarak sınıflandırılır

Primer ve Sekonder Gut Karşılaştırması

Primer Gut (90%)	Sekonder Gut (10%)
Obezite Alkol tüketimi Hipertansiyon Tip 2 Diabetes Mellitus Obstrüktif uyku apnesi Hipertrigliseridemi	Spesifik ilaçlar nedeniyle (özellikle diüretikler) Organ transplantasyonunda kullanılan ilaçlar (siklosporin, takrolimus) Düşük doz aspirin Hiperürisemiye neden olan romatolojik hastalıklar

Hiperürisemi ve Gut için Risk Faktörleri

Risk faktörleri modifiye edilebilir ve modifiye edilemez olarak ikiye ayrılır:

• Modifiye Edilemez: Yaş, cinsiyet, ırk/etnisite, genetik faktörler, böbrek fonksiyonu
• Modifiye Edilebilir: Diyet (purin içeriği yüksek besinler, fruktoz içeren içecekler, alkol), vücut kitle indeksi, fiziksel aktivite, ilaçlar (diüretikler, siklosporin, düşük doz aspirin), komorbiditeler (hipertansiyon, dislipidemi, diabetes mellitus, kronik böbrek hastalığı)

Patogenez

Hiperürisemi nispeten sık görülen bir biyokimyasal anormallik olmasına rağmen, tüm hiperürisemik hastalar gut geliştirmez. Örneğin bir çalışmada hiperürisemi prevalansı (erkeklerde ≥7 mg/dL, kadınlarda ≥5.7 mg/dL) %20 iken, gut prevalansı sadece %3.9 idi.

Hiperürisemi ya aşırı ürat üretimi ya da renal ürik asit atılımının bozulması sonucu gelişir.

Ürat Üretimi

• Diyet faktörleri vücuttaki toplam ürat havuzunun yaklaşık %10-20'sine katkıda bulunur. Purinsiz bir diyet ürik asit atılımını %40'a kadar azaltabilir
• Vücuttaki ürat üretiminin %80'i (pürin degradasyonu) pürin mononükleotidlerin (guanilik asit/GMP, inosinik asit/IMP, adenilik asit/AMP) yıkılmasından kaynaklanır. Bu nükleotidlerin yıkılması sonunda hepsi ksantin'e dönüşür
• Son adımda ksantin oksidaz enzimi tarafından katalize edilen reaksiyonda ksantin irreversibl olarak ürik aside oksitlenir
• Pürin metabolizmasındaki defektler nadir olmakla birlikte ürat aşırı üretimi ile hiperürisemiye neden olabilir. Genom çapında ilişki çalışmaları (GWAS) ile >200 genetik lokusun hiperürisemi ile ilişkisi gösterilmiştir

Genetik Risk Faktörleri:

• Hipoksantin-guanin fosforiboziltransferaz (HGPRT) eksikliği: Pürinler HPRT enzimini içeren bir yol ile geri kazanılabilir; bu nedenle Lesch-Nyhan sendromu ve ilişkili hastalıklarda HPRT'nin genetik eksikliği hiperürisemi ve gut ile ilişkilidir
• 5'-fosforibozil 1-pirofosfat (PRPP) sentetaz aşırı aktivitesi: Pürinlerin de novo sentezi PRPP sentetaz tarafından PRPP üretimini içerir
• Glukoz-6-fosfataz eksikliği (glikojen depo hastalığı tip I): ATP degradasyonu ile ilişkili durumlar, özellikle tip I glikojen depo hastalığı hiperürisemi ve gut ile ilişkili olabilir ("miyojenik hiperürisemi")

Ürat Atılımı

• Günlük ürat atılımının yaklaşık üçte biri bağırsak yoluyla gerçekleştirilir
• Günlük atılımın geri kalan kısmı (üçte ikisi) böbrekler aracılığıyla gerçekleşir. Bu nedenle kronik böbrek hastalığı olan hastalarda gut olasılığı artar
• Gut hastalarının %5-10'u miyeloproliferatif hastalıklar veya psoriasis gibi nedenlerle ürat aşırı üretimi nedeniyle hiperürisemiktir. Bu kişiler 24 saatlik idrarlarında >800 mg ürat atarlar
• Renal atılım bozukluğu nedeniyle hiperürisemik olan hastalar (~%90) günlük <800 mg ürat atarlar

Önemli Not: Gut hastalarının %10'u aşırı üretim, %90'ı yetersiz atılım nedeniyle hiperürisemiktir.

Renal Atılım Bozukluğuna Neden Olan Durumlar

• İlaçlar: Düşük doz aspirin, diüretikler (tiazid, loop), siklosporin, takrolimus, pirazinamid, etambutol, levofloksasin, nikotinik asit
• Renal hastalıklar: Kronik böbrek hastalığı, polikistik böbrek hastalığı, kurşun nefropatisi
• Metabolik durumlar: Obezite, insülin direnci, diabetes mellitus, laktik asidoz, ketoasidoz, dehidratasyon
• Endokrin hastalıklar: Hiperparatiroidi, hipotiroidi, hipoparatiroidi
• Hematolojik bozukluklar: Hemolitik hastalıklar (ör. otoimmün hemolitik anemi), lösemi, lenfoma, multipl miyelom, polisitemia vera
• Diğer: Hipertansiyon, preeklampsi, sarkoidoz, psoriasis, down sendromu

Patofizyoloji: MSU Kristal Oluşumu

• Ürat, bu dokularda sodyum düzeyleri yüksek olduğu için ağırlıklı olarak sodyuma bağlanır ve monosodyum ürat (MSU) kristalleri şeklinde bulunur
• Serum ürat düzeyi 6.8 mg/dL üzerine çıkıp aşırı satürasyona ulaştığında hiperürisemi denir ve kristalizasyon başlar
• Hipotermi MSU kristal oluşumu için başka bir risk faktörüdür
• MSU kristallerinin birikimi için gerekli koşullar:
  • Uzun süreli hiperürisemi (hipersatürasyon ve çökelme)
  • MSU kristalizasyonu ve büyümesini kolaylaştıran lokal koşullar (sıcaklık, pH vb.). Bu nedenle ataklar daha çok periferik eklemlerde görülür (1. MTP eklemi)

Atak Tetikleyen Faktörler

Kristallerin kendisi gut hastalığını geliştirmek için yeterli değildir. Hastalar gutlu atak (artiküler atak) için başka tetikleyici faktörlere ihtiyaç duyarlar:

• Fizyolojik durumlar: Açlık, yağlı yiyecekler-diyet tetikleyicileri, travma, cerrahi, dehidratasyon, aşılama
• Alkol: Bira ve şarap dahil alkol tüketimi
• Anatomik faktörler: Tekrarlayan eklem mikrotravması, zayıf perfüze distal dokularda azalmış sıcaklık, önceden var olan dejeneratif değişiklikler (Heberden ve Bouchard nodülleri)
• Ürat düşürücü tedavi: Ürat düşürücü tedavinin başlanması ürat düzeylerinde dalgalanmalara yol açarak gut atağını tetikleyebilir
• Hastaneye yatış-stres

Artrit Patofizyolojisi

Tipik bir gut atağı yoğun bir inflamasyon ile karakterizedir. MSU kristalleri tarafından innate immün aktivasyonun çoklu hücresel mekanizmaları gut atağının belirti ve semptomlarının gelişiminde kritik olarak tanınmaktadır.

• Sinovyal astar hücre hiperplazisi ve nötrofiller, monositler/makrofajlar ve lenfositler tarafından infiltrasyon sürecin majör histolojik özellikleridir
• Nötrofil baskınlığı ve MSU kristallerinin nötrofil tarafından fagositozu dikkat çekicidir (gut'un kesin tanısı için ayırt edici bulgu)
• Bu kristaller NLRP3 inflamazomunu aktive eder, ardından IL-1β aktivitesini tetikler ve bu gut artritinde inflamasyonun ana sürücüsüdür

Klinik İpucu: MSU kristallerinin nötrofiller tarafından fagositozu gut'un patognomonik bulgusudur.

Klinik Tablo: Tipik Gut Atağı

Karakteristik Özellikler

• Şiddetli ağrı, kızarıklık, ısı artışı, şişlik ve disabilite: Maksimum şiddet genellikle 12-24 saat içinde ulaşılır. İlk atakların tam çözünürlüğü birkaç gün içinde gerçekleşir ve eklemin üzerindeki deride deskuamasyon eşlik edebilir
• Gece başlangıç: Gut atakları sıklıkla gece veya sabah erken saatlerde görülür (x2), çünkü bu saatlerde sıcaklık biraz daha düşüktür
• Alt ekstremite tutulumu: Daha yaygındır. İlk atakların %80'i monoartikülerdir ve en sık ayak başparmağının tabanında (1. metatarsofalangeal eklem, podagra olarak bilinir) veya dizde görülür
• Eklem ötesinde inflamasyon bulguları: Daktilitis (sosis parmak), sellülit veya tenosinovit
• Diğer potansiyel bölgeler: Bursalar, omuzlar, kalçalar ve sternoklaviküler eklemler
• Aksiyel sistem tutulumu nadir: Nadiren gut omurgada ve sakroiliak eklemlerde görülebilir

Poliartiküler Gut Atakları

• Hastaların %20'sinden azında ortaya çıkar
• Sıklığı ardışık ataklarda artar
• Kadın hastalarda daha yaygındır
• Hastaneye yatırılan hastalarda daha sıktır
• Oligo-(%10) ve poliartiküler ataklar çoklu tıbbi komorbidite varlığı, transplant hastaları, obezite ve hipertansiyon ile ilişkilendirilmiştir
• Gut'un poliartiküler prezentasyonu hiperürisemi ve gut'un miyeloproliferatif veya lenfoproliferatif bir hastalığa sekonder olarak ortaya çıktığı veya siklosporin veya takrolimus kullanan organ transplant alıcılarında daha sık olabilir
• Migratuvar patern gösterebilir veya komşu eklemler, tendonlar ve bursaların bir kümesini içerebilir

Klinik Seyir

İnterkritik Gut (Ataklar Arası Dönem)

• Gut atağının çözünürlüğü üzerine hasta semptomsuz bir döneme girer (interkritik gut: ataklar arası)
• Bu dönem geniş bir aralıkta değişir. Ancak tedavi edilmeyen hastaların çoğu iki yıl içinde ikinci bir epizod yaşar
• Ataklar aralıklı olmasına rağmen, tofalı malzeme birikiminin devam edebileceğini ve kemik erozyonlarına neden olabileceğini hatırlamak önemlidir; bu durum kronik gut artropatisine evrilebilir

Kronik Tofalı Gut

"Tophus" kelimesi Yunanca 'tophos' kelimesinden köken alır ve gözenekli volkanik taş veya "tebeşir taşı" anlamına gelir.

• Tofalı gut, çevre bağ dokusunda kronik inflamatuar ve sıklıkla yıkıcı değişiklikler ile birlikte katı ürat koleksiyonları ile karakterizedir
• Tofuslar genellikle görülebilir ve/veya palpe edilebilir ve kulaklarda veya eklem yapıları, tendonlar, entezler veya bursalar dahil yumuşak dokularda mevcut olabilir
• Tofuslar tipik olarak ağrılı veya hassas değildir
• Deri altında yarı görünür olabilirler ve sarı veya beyaz renk gösterirler
• Kulaklarda, olekranon bursasında ve ellerde beyaz materyalin birikimini görebiliriz
• Histopatolojik görünümde merkezde kristaller, etrafında immün hücreler ve fibrinoid doku ile çevrili olarak görülür

Kronik Gut

• Sonunda hasta kronik gut geliştirir. Kronik inflamatuar süreç psöriatik artrit, diğer spondiloartropatiler ve sarkoidoz gibi diğer hastalıklarda görülen daktilite benzer olabilir
• Tedavi olmaksızın gut atakları daha sık, poliartiküler ve persistan hale gelme eğilimindedir ve tofalı gut'a yol açar
• Tofusun iğne aspirasyonu beyaz, tebeşir benzeri bir materyal verir ve polarize mikroskop ile incelendiğinde kristaller ortaya çıkar

Renal Hastalık

• Hiperürisemi ile ilişkili renal bozukluklar ya renal taşlar ya da interstisyumda kristaller nedeniyle nefropati şeklinde ortaya çıkabilir
• Nefrolitiazis gut hastalarının %10-25'inde hastalık seyrinin bir döneminde gelişir
• Renal kolik hastaların %40'ında ilk gutlu artrit atağından önce ortaya çıkabilir
• Nefrolitiazis insidansı serum ürat düzeyi ile korele olmakla birlikte daha güçlü bir şekilde idrarda ürat atılım miktarı ile korele olur
• Renal taş gelişme olasılığı serum ürat düzeyi >13.0 mg/dL veya >1100 mg/24 saatlik idrar ürat atılımı ile %50'ye kadar ulaşır

Tanı

Gut için tanı kriteri yoktur ancak sınıflandırma kriteri mevcuttur. ACR/EULAR 2015 Gut Sınıflandırma Kriterleri:

Sınıflandırma Yaklaşımı: Her hasta Step 1'i sağlamalıdır. Step 1'i sağlıyorsa Step 2 veya 3'ü sağlıyor mu diye değerlendirilir. Step 2'yi sağlıyorsa (yani sinoviyal sıvıda MSU kristalleri görülüyorsa) gut olarak sınıflandırılır. Kristal görülmezse Step 3'e (klinik kriterlere) bakılır ve gut olarak sınıflandırmak için hastanın en az 8 puan alması gerekir.

• Step 1 (Giriş Kriteri): En az bir kez eklemde veya bursada şişlik, ağrı veya hassasiyet
• Step 2 (Yeterli Kriter): Semptomatik eklem veya bursadan sinoviyal sıvı aspirasyonunda MSU kristallerinin varlığı
• Step 3 (Klinik Kriterler - Skorlama): Toplam skor ≥8 ise gut olarak sınıflandırılır
  • Epizod özellikleri, klinik bulgular, laboratuvar bulguları ve görüntüleme bulguları skorlanır
  • Maksimum skor: 23 puan
  • Eşik değer: ≥8 puan gut için yeterlidir

Laboratuvar Bulguları

Sinoviyal Sıvı Analizi

• Gut atağı eklemlerden veya bursalardan elde edilen sinoviyal sıvıda kompanse polarize ışık mikroskopisi kullanılarak monosodyum ürat (MSU) kristallerinin varlığı ile karakterizedir
• İğne şeklinde, ya sarı ya da mavi renkli kristaller görülür
• Kompanse polarize mikroskopi görünümü iğne şeklinde, negatif çift kırıcı kristaller ortaya çıkarır
• Bu monosodyum ürat kristalleri kompansatörün ekseni ile hizalandığında parlak sarı renktedir
• Bir polimorfonükleer lökosit tarafından yutulmuş ürat kristali akut gutlu artrit için patognomoniktir
• Sinoviyal sıvı inflamatuar karakterdedir ve beyaz küre sayısı nötrofil predominansı ile 10.000-100.000 arasında değişir
• Bursa sıvı aspirasyonu septik bursit hastalarına benzer bulgular ortaya çıkarabilir

Kan Testleri

• Ataklar sırasında kan testleri nonspesifik inflamatuar değişiklikler ile uyumlu olabilir. Hasta ayrıca düşük dereceli ateşe sahip olabilir
• Nötrofilik lökositoz ve/veya eritrosit sedimentasyon hızı (ESR) veya C-reaktif protein (CRP) yüksekliği görülebilir
• Ürat düzeyi yüksek, normal (%10) veya düşük olabilir
• Klinik özelliklere dayanarak gut şüphesi olan hastalarda yüksek serum ürat (≥6.8 mg/dL) tanıyı destekleyebilir. Tanı koymak veya tanı için gerekli değildir
• Serum ürat değerlendirmesi (ve temel değer oluşturulması) için en doğru zaman gut atağı tamamen geçtikten iki hafta veya daha sonradır

Radyoloji

• Radyolojide MTP ve interfalangeal eklemlerde yumruk gibi erozyonlar (punched out erosions) görülür
• Ultrasonografi (USG) bulguları:
  • Double contour sign (çift kontur işareti): MSU kristallerinin hiyalen eklem kıkırdağı yüzeyine birikimi
  • İntraartiküler veya intrabursal tofuslar
  • Kar fırtınası görünümü (snowstorm appearance)
• Dual Energy CT: Kristaller yeşil renk olarak görülür
• MSU kristalleri eklem kıkırdağı yüzeyi boyunca ve sinoviyal doku/tendonlarda birikir ve ultrason ile tespit edilebilir
• Sağlıklı dizde sadece kemik yüzeyi görülürken, gut hastasında kristal birikimi nedeniyle çift kontur çizgisi görülür

Tedavi

Genel Yaklaşım ve Yaşam Tarzı Değişiklikleri

Genellikle bu hastalar hipertansiyon, kronik böbrek hastalığı, diabetes mellitus gibi birçok komorbiditiye sahiptir. Yaşam tarzı değişiklikleri çok önemlidir:

• Kilo kaybı
• Alkolü bırakma
• Düzenli egzersiz
• Tüm hastalara önerilir

İlaç Düzenlemeleri

Nedensel ilaçlar varsa değiştirilmelidir:

• Tiazid diüretikler
• Düşük doz aspirin
• Fenofibrat
• Antihipertansifler (kalsiyum kanal blokörleri ve losartan daha güvenli seçeneklerdir)
• Siklosporin
• Pirazinamid
• Etambutol

Diyet Önerileri

• Purin içeriği yüksek yiyeceklerden kaçınma
• Fruktoz açısından zengin içeceklerden ve alkolden kaçınma
• Daha fazla sebze, tam tahıllar ve sağlıklı proteinler önerilmeli
• C vitamini içeren meyveler ve kiraz ürik asidi düşürmek için iyi seçeneklerdir

Tedavinin Ana Hedefleri

1. Atakların tedavisi
2. Atakların önlenmesi (Serum üratı 6 mg/dL (360 µmol/L) terapötik hedefin altında tutmak için ürat düşürücü tedavi (ULT))
3. Kronik tofalı hastalarda bu düzey 6 mg/dL yerine 5 mg/dL'dir
4. Komorbid durumların yönetimi
5. Ürolitiazis ve renal tutulumun önlenmesi

Atak Tedavisi

Non-farmakolojik tedavi: İstirahat ve buz paketleri seçenekler olabilir.

Farmakolojik tedavi: Oral glukokortikoidler, NSAİİ'ler ve kolşisin çoğu hasta için bireyselleştirilmesi gereken birinci basamak seçeneklerdir.

İlaç Grubu	Öneriler ve Dozlar	Dikkat Edilmesi Gerekenler
Glukokortikoidler	• 30-35 mg prednizon 3-5 gün • Hızlı azaltma ile • NSAİİ kontrendikasyonu olan hastalarda tercih edilebilir	• Şüpheli/eşzamanlı enfeksiyon varlığında ertelenmeli • Kontrolsüz diyabet • Postoperatif dönem (yara iyileşme riski)
NSAİİ'ler	• Naproksen: 500 mg günde 2 kez • İbuprofen • <50 yaş, renal/kardiyovasküler/aktif GİS hastalığı olmayan hastalar için uygun	• Renal yetmezlik • Kardiyovasküler hastalık • Aktif gastrointestinal hastalık varlığında dikkatli kullanılmalı
Kolşisin	• Genel doz: 1.5 mg/gün • İlk doz: 1.0 mg, bir saat sonra 0.5 mg • Sonraki günler: günde 1-2 kez atak çözülene kadar • Semptom başlangıcından 24-48 saat içinde alınırsa daha etkili	• Yan etkiler: ishal, kusma, miyelotoksisite, miyotoksisite • Azalmış renal/hepatik fonksiyonda doz azaltımı gerekli • CYP3A4'ü inhibe eden ilaçlarla etkileşim • Ciddi renal/hepatik yetmezlikte kaçınılmalı

Dikkat: Tedavi hastanın semptom başlangıcını algılamasından sonraki birkaç saat içinde mümkün olduğunca erken başlamalıdır. Semptomların önemli ölçüde azalması sağlandıktan sonra azaltılmış dozlarda atak süresi boyunca, genellikle devam edilmelidir.

Refrakter gutlu ataklarda: Gutlu inflamasyonda IL-1β'nın rolü nedeniyle, IL-1'i bloke edebilen ajanlar off-label tedavi olarak kullanılabilir.

Ürat Düşürücü Tedavi (ULT)

En yaygın önerilen ürat düşürücü tedavi hedef aralığı serum ürat <6 mg/dL'dir.

Önemli Uyarı: Serum ürat düzeylerindeki ani düşüş gut atağını tetikleyebileceğinden, ULT başlangıcında atak önlemek için NSAİİ veya kolşisin ile antiinflamatuar profilaksi genellikle birlikte reçete edilir!

Ürat Düşürme Yöntemleri

Yöntem	İlaçlar	Mekanizma
Ksantin oksidaz inhibitörleri	• Allopurinol (300 mg/gün) • Febuksostat (başlangıç 40 mg, rutin 80 mg)	Ksantin oksidaz enzimini bloke ederek ürat oluşumunu inhibe eder
Ürikosurikler	• Probenesid (500 mg/gün, kreatinin klerensi >60 mL/dk gerekli) • Sulfinpirazon • Benzbromarone • Lesinurad (URAT1 inhibitörü) • Düşük potenste: Losartan, atorvastatin, fenofibrat	Böbreklerden ürat reabsorbsiyonunu önleyerek atılımı artırır
Ürikaz (rekombinant)	• Pegloticase (iv) • Rasburicase (iv)	Üratı daha çözünür pürin son ürünü olan allantoine dönüştürür. Tekrarlayan ve dirençli ataklarda kullanılır.

ULT Endikasyonları

Aşağıdaki durumlarda ULT verilir:

• Sık/devre dışı bırakan ataklar (yılda birkaç atak)
• Kronik artrit
• Tofuslar
• Radyolojik lezyonlar (yumruk gibi erozyonlar gibi)
• Ürik asit renal kalkülü/ürat nefropatisi
• Hastalığın erken başlangıcı/genetik-enzim eksikliği

CPPD (Kalsiyum Pirofosfat Dihidrat Birikimi Hastalığı)

Tanım

CPPD, eklem veya eklem çevresi dokularda kalsiyum pirofosfat dihidrat kristallerinin (CPP) birikmesi ile ilişkili heterojen klinik sendromlar oluşturan bir hastalıktır.

Klinik senaryolar asemptomatik hastalar, akut inflamatuar artrit, inflamatuar ve dejeneratif kronik artropatiler ve radyografik kıkırdak tutulumu içerebilir.

Ayrıca 'psödogut' ve pirofosfat artropatisi olarak da bilinir.

Epidemiyoloji

• CPPD'nin Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki yetişkin popülasyonunun %4-7'sini etkilediği tahmin edilmektedir
• Yaş CPPD için en yaygın risk faktörüdür
• Osteoartrit CPPD için bir diğer yaygın risk faktörüdür
• Majör cinsiyet predominansı yoktur

Radyografik CPPD prevalansı:

Yaş Aralığı	Prevalans
65-74 yaş	%15
75-84 yaş	%36
>84 yaş	~%50

Etiyopatogenez

• Hastalık genel olarak aşırı kıkırdak pirofosfat üretimi, CPP (CaxPPi) kristal oluşumu veya birikimi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir
• Eklem içinde yüksek pirofosfat (PPi) düzeyleri lokal CPP süpersaturasyonuna ve CPP kristal oluşumuna yol açar
• Bu nedenle pirofosfat metabolizması bu hastalığın patofizyolojisi üzerine araştırmanın odak noktası olmuştur
• MSU kristalleri tarafından tetiklenen gut'a benzer şekilde, CPPD'de CPP kristalleri atakları tetikler
• Bundan sonra aynı patofizyoloji gerçekleşir: Makrofaj ve NLRP3 inflamazom aktivasyonu, kaspaz aktivasyonu ve IL-1β aşırı üretimine yol açar. Bu eklem dokusunda inflamatuar yanıta neden olur
• Bazı çalışmalar bazı hastalarda artmış pirofosfat üretiminin bir grup nükleozid trifosfat pirofosfohidrolaz (NTPPPH) enzimlerinin aşırı aktivitesinden veya ANKH genindeki mutasyonlar/polimorfizmlerden kaynaklandığını göstermektedir
• CPP kristal oluşumu artiküler hiyalen kıkırdak ve fibrokartilajın orta zonunda başlatılır
• CPP kristalleri tarafından NLRP3 inflamazomunun aktivasyonu latent kaspaz-1'i aktive ederek proinflamatuar sitokin IL-1-beta'nın salınması ile sonuçlanır
• CPP kristalleri ayrıca sinoviyal fibroblastlar ile etkileşime girerek metalloproteinaz ve eklem yıkımında rol oynayan diğer mediatörlerin salınmasına yol açar
• CPP kristalleri ayrıca nötrofil ekstrasellüler tuzakları (NETs) indükler

Hastalık İlişkileri

CPPD çoğunlukla idiyopatiktir, ancak eklem travması, menisektomi, cerrahi, ailevi kondrokalsinozis, intraartiküler hyaluronat enjeksiyonu ve belirli metabolik ve endokrin hastalıklar CPPD ile ilişkili olabilir.

Sekonder hastalıkları olan bu hastalar daha genç (<55 yaş) hastalardır.

İlişkili durumlar:

• Hemokromatozis
• Hiperparatiroidi
• Gut (MSU ve CPP kristalleri gut hastalarının ~%5'inde birlikte görülür)
• Hipomagnesemi
• Hipofosfatazi
• Akromegali
• Wilson hastalığı
• Okronozis
• Bifosfonat ve granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktör (GM-CSF) uygulaması

Klinik Manifestasyonlar

CPPD beş ana klinik formda ortaya çıkabilir:

Klinik Form	Açıklama
Asemptomatik CPPD	Radyografide kondrokalsinozis görünümü var ancak hastada semptom yok
Akut CPP kristal artriti ("psödogut")	Gut'tan ayırt edilemez, psödogut görünümü vardır
Kronik CPP kristal inflamatuar artriti ("psödo-RA")	Romatoid artrite benzer presentasyon
CPPD ile OA ("psödo-OA")	Süperimpoze akut ataklar olsun veya olmasın osteoartrit tablosu
Ciddi eklem dejenerasyonu (psödo-nöropatik eklem hastalığı)	Daha nadir görülür
Spinal tutulum	Daha nadir görülür

Akut Artrit

• Birkaç ekstremite ekleminin akut veya subakut monoartrit veya oligo/poliartrit atakları
• Tıpkı gut'ta olduğu gibi yoğun ağrı, kızarıklık, ısı artışı, şişlik ve eklem disabilitesi ile karakterizedir
• CPP ataklarının >%50'sinde diz etkilenir, bunu bilekler takip eder
• Bu epizodlar tipik olarak kendini sınırlayıcıdır ve genellikle günler ila haftalar sürer
• Kristaller doku veya sıvıda hala mevcut olsa bile inflamasyon azalabilir

Kronik CPPD Kristal Artriti

• Psödo-romatoid artrit (psödo-RA) eklem sıvısında CPP kristalleri ile noneroziv (klasik RA eroziv) inflamatuar artrit anlamına gelir
• Sabah tutukluğu, yorgunluk, sinoviyal kalınlaşma, lokalize ödem ve kısıtlı eklem hareketi görülebilir
• Bilekler ve metakarpofalangeal (MCP) eklemler, dizler ve dirsekler dahil olmak üzere simetrik veya neredeyse simetrik paternde birden fazla bölgeyi içerebilir
• Bazen lökositoz ve ateş gibi sistemik özelliklerle akut poliartiküler atak olarak ortaya çıkabilir
• Bu epizodlar da kendini sınırlayıcıdır ve günler ila haftalar sürer

CPPD ile Osteoartrit

• Bu hastalık paterni tarihsel olarak OA'ya benzerliği nedeniyle "psödo-OA" olarak anılmıştır
• Bu formda en sık etkilenen eklemler dizler, bilekler, MCP eklemler, kalçalar, omuzlar, dirsekler ve omurgadır
• Klinik muayenede bulgular OA'ya benzerdir: asimetrik kemik büyümesi, hassasiyet, efüzyon, krepitasyon ve kısıtlı eklem hareketi
• İlerleyici eklem dejenerasyonu seyrinde kıkırdak kaybedildikçe, önceden belirgin olan kıkırdak kalsifikasyonu radyografik olarak ortaya konması zorlaşabilir ve bu durum tanıyı zorlaştırır

Ciddi Eklem Dejenerasyonu

• Bazı raporlar nöropatik artropatiye benzer ciddi eklem dejenerasyonu ile birlikte CPP kristal birikimini göstermiştir
• Nöropatik artropati, etkilenen eklemin sıklıkla "Charcot eklemi" olarak adlandırıldığı nörolojik bozukluklar bağlamında ciddi eklem dejenerasyonu ile karakterizedir
• Charcot eklemlerinin altta yatan bozuklukları diabetes mellitus (en yaygın), tabes dorsalis ve siringomyelidir
• Nöropatik (Charcot) artropatiye benzer
• Nöropatik artropatiden farklı olarak, CPPD'de nörolojik fonksiyon tipik olarak normaldir

Spinal Tutulum

• Omurgada CPP kristal birikimi rapor edilmiştir
• Ligamentum flavum'da veya posterior longitudinal ligamentte kristal birikimi spinal kord kompresyon sendromları veya spinal stenoza yol açabilir
• Ayrıca crowned dens sendromu (CDS) olarak da adlandırılır
• Bu ciddi akut veya tekrarlayan aksiyel boyun ağrısı, boyun ve omuz kuşağı sertliği, ateş, yüksek inflamatuar belirteçler ve BT'de kraniyoservikal bileşkede ve çevresinde CPP veya bazik kalsiyum fosfat kristal birikimi ile karakterize nadir bir sendromdur
• Polimyalji romatika, dev hücreli arterit veya menenjit veya lokalize menenjizm +/- miyeloradikülopati ile inflamatuar spondiloartrit taklit edebilir

Polarize Işık Mikroskopisi

Polarize ışık mikroskopisi görünümünde bir makrofaj içinde romboid mavi CPPD kristali görülür.

Kristal Özellikleri: CPPD kristalleri romboid şekilli, pozitif çift kırıcı kristallerdir ve polarize mikroskopide mavimsi renkte görülürler.

Radyografi

• Omuz bölgesinde, trianguler fibrokartilaj kompleksinde ve dizde kondrokalsinozis görülebilir
• Kondrokalsinozis hiyalen kıkırdak veya fibrokartilajda radyografik kalsifikasyon anlamına gelir (CPP kristalleri artiküler hiyalen kıkırdak ve fibrokartilajın orta zonunun periselüler lokalizasyonlarında birikir)

Ultrasonografi

USG görüntülerinde:

• Üst görüntü sağlıklı kıkırdak
• Orta görüntü gut (yüzeyde double contour)
• Alt görüntü CPPD (kıkırdak ortasında noktalı çizgi şeklinde)

Ayırıcı Tanı: Gut'tan farklı olarak, CPPD'de kristaller kıkırdak yüzeyinde değil, kıkırdağın ortasında noktalı çizgi gibi görülür.

MSU kristalleri eklem kıkırdağı yüzeyi boyunca ve sinoviyal doku/tendonlarda birikir ve ultrason ile tespit edilebilir. Gut'un ultrasonografik bulguları double contour sign (hiyalen artiküler kıkırdak yüzeyinde MSU kristal birikimi), intraartiküler veya intrabursal tofuslar ve kar fırtınası görünümü içerir.

Tedavi

Tedavi gut tedavisine benzerdir. Terapötik seçenekler oral ilaçları tolere edemeyen hastalarda nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler), oral kolşisin ve intraartiküler glukokortikoidler içerir.

Önemli Sınırlama: Ne yazık ki, CPPD birikimi hastalığının tedavisi için allopurinol veya bir ürikosurik ajana eşdeğer bir ilaç yoktur. Bu nedenle bu hastalarda sadece atakları yönetebiliriz.

Tedavi Modalitesi	Seçenekler
Akut atak tedavisi	• NSAİİ'ler • Oral kolşisin • İntraartiküler glukokortikoidler (oral ilaç tolere edilemiyorsa)
Altta yatan metabolik hastalık tedavisi	Hiperparatiroidi, hemokromatozis veya hipotiroidi gibi ilişkili metabolik durumu olan hastalarda altta yatan hastalığın tedavisi atakların kontrolüne yardımcı olabilir ancak kristallerin rezorpsiyonu ile sonuçlanmaz

Bazik Kalsiyum Fosfat (BCP) Kristal Birikimi Hastalığı

Tanım

Kalsifik periarterit, intraartiküler sinoviyal sıvı, sinovyum ve kıkırdakta bulunabilen kalsifik materyalin (hidroksiapatit, oktakalsiyum, trikalsiyum fosfat, kalsiyum oksalat) periartiküler birikintileri ile karakterizedir ve bu durum kalsifik tendinit veya bursit ile de sonuçlanabilir.

• Hastalar genellikle ~≥70 yaş, ~%90'ı kadındır
• BCPD kalsifik tendinit/bursitin ana nedenidir
• Birikintiler inert ve asemptomatik olabilir ancak ayrıca rüptür oluşturarak lokal akut, kristal kaynaklı inflamasyona neden olabilir
• BCP kristallerinin intraartiküler birikintileri eklem sıvısı, sinovyum ve kıkırdakta mevcut olabilir
• Kalsifik birikintiler tıpkı CPPD'de olduğu gibi sıklıkla asemptomatiktir

Epidemiyoloji

• 1941'de yayınlanan ofis çalışanlarının büyük bir çalışması Kuzey Amerika'da kalsifik omuz birikintileri için %2.7 prevalans bildirmiştir
• Ancak bunların %34-45'i klinik problemlerle ilişkiliydi
• BCP kristalleri OA hastalarının (diz) sinoviyal sıvısının artroskopik analizinde de tespit edilmiştir ve varlığı OA'nın radyografik şiddeti ile güçlü bir şekilde korele görünmektedir
• BCP artropatisinin bazı sekonder formları tanımlanmıştır. Diyaliz gören renal yetmezlikli hastaların eklemlerinde/periartiküler dokularında BCP kristal birikintileri gösterilmiştir. Diyaliz hastalarında çoğunlukla kalsiyum oksalat tespit edilir
• BCP kristalleri OA eklemlerinde sıklıkla CPP kristalleri ile birlikte bulunur ve OA'nın artan şiddeti ile daha prevalanstır

Klinik Tablo

• Artrit atağı hafif travma veya aşırı kullanımdan önce gelebilir, ancak vakaların çoğunluğu spontan başlangıçlıdır
• Saatler içinde ani başlangıçlı şiddetli ağrı ortaya çıkar
• Etkilenen eklem genellikle şiş, kırmızı ve sıcaktır. Hassasiyet, fonksiyon kaybı ve sınırlı hareket açıklığı vardır
• Şiddetli ağrı birkaç gün sürebilir, ancak semptomlar genellikle 2-3 hafta içinde yavaşça çözülür
• Omuz en yaygın tutulum bölgesidir (Milwaukee omuzu olarak da adlandırılır), bunu kalça, diz, dirsek, bilek, ayak bileği, ayak ve ayak parmakları takip eder
• Dominant taraf genellikle ilk önce etkilenir, %60'ı bilateral olarak etkilenir
• Tedavi edilmezse ataklar birkaç hafta sürebilir

Tanı ve Tedavi

Tanı

• BCP kristalleri çift kırıcı değildir ve polarize ışık mikroskopide görülmez çünkü BCP kristalleri tipik olarak iğne şeklindedir ve 0.1 µm'den daha kısadır
• Sinoviyal sıvıdan BCP kristallerini tanımlamak için bazı yeni yöntemler geliştirilmiştir; bunlar arasında CPP ve BCP kristallerini doğru bir şekilde ayırt edebilen Synchrotron FTIR spektroskopisi bulunmaktadır
• Ancak BCP'yi tanımlamak, MSU veya CPP kristallerinin tanımlanmasından daha az önemlidir çünkü henüz BCP'nin etkilerini spesifik olarak inhibe eden bir ilaç yoktur

Tedavi

• Tüm kristal artritlerde olduğu gibi NSAİİ'ler veya kolşisin tedavinin temelini oluşturur
• Bu ilaçlar diğer komorbiditeler nedeniyle kullanılamıyorsa, atakları düşük doz glukokortikoidler ile yönetebiliriz

Kristal Artropatilerinin Karşılaştırması

Özellik	Gut (MSU)	CPPD	BCP
Kristal tipi	Monosodyum ürat (MSU)	Kalsiyum pirofosfat dihidrat	Hidroksiapatit, kalsiyum fosfat
Kristal şekli	İğne şeklinde	Romboid	İğne şeklinde (<0.1 µm)
Polarize mikroskopi	Negatif çift kırıcı (parlak sarı)	Pozitif çift kırıcı (mavi)	Çift kırıcı değil (görülmez)
En sık tutulan eklem	1. MTP eklemi (podagra)	Diz, bilek	Omuz (Milwaukee omuzu)
Kristal lokalizasyonu	Kıkırdak yüzeyinde (double contour)	Kıkırdak ortasında (noktalı çizgi)	Periartiküler dokular, tendonlar
Radyografik bulgu	Yumruk gibi erozyonlar (punched out)	Kondrokalsinozis	Yumuşak doku kalsifikasyonları
Spesifik tedavi	Ürat düşürücü tedavi (allopurinol, febuksostat, ürikosurikler)	Yok (sadece semptomatik tedavi)	Yok (sadece semptomatik tedavi)
Atak tedavisi	NSAİİ, kolşisin, glukokortikoid, IL-1 blokeri	NSAİİ, kolşisin, glukokortikoid	NSAİİ, kolşisin, glukokortikoid
Yaş dağılımı	Erkeklerde 40-50, kadınlarda 60-70 yaş	65 yaş üzeri artar	≥70 yaş
Cinsiyet	E>K (2-4:1)	E≈K	K>E (%90 kadın)

Kristal Artropatilerinde Ortak Özellikler

Patofizyoloji

Tüm kristal artropatilerinde ortak inflamatuar mekanizma:

• NLRP3 inflamazom aktivasyonu: Kristaller (MSU, CPP veya BCP) makrofajlar tarafından tanınır ve NLRP3 inflamazomunu aktive eder
• Kaspaz-1 aktivasyonu: Aktive olan inflamazom kaspaz-1'i aktive eder
• IL-1β salınımı: Kaspaz-1, pro-IL-1β'yı aktif IL-1β'ya dönüştürür
• İnflamatuar kaskad: IL-1β nötrofil kemotaksisine, sitokin salınımına ve akut faz yanıtına neden olur
• Nötrofil infiltrasyonu: Eklem sıvısında 10.000-100.000 lökosit (nötrofil predominansı) görülür

Önemli Not: Kristal artropatileri kökeni dejeneratif süreçlere dayansa da (yaş, OA), inflamatuar hastalıklar olarak sınıflandırılır. Eklem sıvısındaki lökosit sayısı (10.000-100.000) ve IL-1β'nın majör rolü bu hastalıkların inflamatuar karakterini gösterir.

Klinik Bulgular

Akut atakta ortak özellikler:

• Şiddetli ağrı: Ani başlangıç, saatler içinde maksimum şiddete ulaşır
• İnflamasyon bulguları: Kızarıklık (rubor), ısı artışı (kalor), şişlik (tumor), fonksiyon kaybı (functio laesa)
• Maksimum şiddet süresi: 12-24 saat
• Kendini sınırlayıcı: Tedavisiz bile günler-haftalar içinde çözülür
• Sistemik bulgular: Ateş, lökositoz, akut faz yanıtı (CRP, ESR artışı)

Tedavi Prensipleri

Akut Atak Yönetimi

Tedavi	Endikasyon ve Notlar
Erken başlangıç	Semptomların başlamasından sonraki ilk saatler içinde başlanmalı
NSAİİ'ler	Genç, böbrek/kardiyovasküler/GİS hastalığı olmayan hastalarda birinci seçenek
Kolşisin	İlk 24-48 saatte en etkili; düşük doz rejimi tercih edilir (yan etkiler nedeniyle)
Glukokortikoidler	NSAİİ kontrendikasyonu varsa; oral veya intraartiküler
IL-1 blokerleri	Refrakter vakalarda (sadece gut'ta kanıtlanmış)

Profilaksi ve Uzun Dönem Yönetim

• Sadece gut için: Ürat düşürücü tedavi (ULT) ile serum ürat <6 mg/dL hedeflenir
• CPPD ve BCP için: Spesifik profilaktik tedavi yoktur
  • Altta yatan metabolik hastalık varsa (hiperparatiroidi, hemokromatozis vb.) tedavi edilir
  • Ataklar semptomatik olarak yönetilir
• Yaşam tarzı modifikasyonu: Tüm kristal artropatileri için önemlidir
  • Kilo kontrolü
  • Alkol kısıtlaması (özellikle gut)
  • Düzenli egzersiz
  • Hidrasyonun sürdürülmesi

Özel Durumlar ve Komplikasyonlar

Gut'ta Renal Tutulum

• Ürik asit nefrolitiazisi: Gut hastalarının %10-25'inde gelişir
• Kronik ürat nefropatisi: İnterstisyel kristal birikimi
• Akut ürik asit nefropatisi: Tümör lizis sendromu gibi durumlar sonrası
• Bol hidratasyon ve ürat düşürücü tedavi ile önlenebilir

CPPD'de Spinal Tutulum

• Crowned dens sendromu: Dens çevresinde CPP birikimi
• Akut boyun ağrısı, sertlik, ateş ile presente olur
• Menenjit, polimyalji romatika veya dev hücreli arterit ile karışabilir
• BT'de kraniyoservikal bileşkede kalsifikasyon görülür
• Nadiren spinal stenoz veya kord kompresyonu yapabilir

Kronik Artropati ve Eklem Hasarı

• Tedavi edilmeyen kristal artropatileri kronik artropatiye yol açabilir
• Gut: Tofalı gut, kemik erozyonları, kronik sinovit
• CPPD: Psödo-OA, psödo-RA, psödo-nöropatik eklem
• BCP: Rotator manşet yırtıkları, Milwaukee omuz sendromu (ciddi omuz dejenerasyonu)

Ayırıcı Tanı

Kristal artropatileri ayırıcı tanısında düşünülmesi gereken durumlar:

Durum	Ayırt Edici Özellikler
Septik artrit	Gram boyama ve kültür pozitif; lökosit sayısı genellikle >50.000; daha yüksek ateş
Romatoid artrit	Simetrik poliartrit; sabah tutukluğu >1 saat; RF/anti-CCP pozitif; kronik seyir
Psöriatik artrit	Deri psoriyazisi; DIP tutulumu; daktilitis; entezit; tırnak değişiklikleri
Reaktif artrit	Öncesinde enfeksiyon öyküsü; asimetrik oligoartrit; entezit; HLA-B27 pozitif
Osteoartrit	Kademeli başlangıç; mekanik ağrı; Heberden/Bouchard nodülleri; inflamasyon minimal
Sellülit	Yumuşak doku tutulumu; eklem hareket açıklığı korunmuş; travma öyküsü olabilir

Dikkat: Kristal artrit ve septik artrit birlikte olabilir! Yüksek ateş, toksik görünüm ve şiddetli sistemik bulgular varlığında kültür mutlaka alınmalıdır.

Özet ve Klinik Öneriler

Kristal artropatileri inflamatuar hastalıklardır ve erken tanı ile tedavi eklem hasarını önlemede kritik öneme sahiptir. Her üç kristal artropatisinde (gut, CPPD, BCP) de akut atakların tedavisi benzerdir (NSAİİ, kolşisin, glukokortikoid), ancak sadece gut'ta spesifik hastalık modifiye edici tedavi (ürat düşürücü tedavi) mevcuttur.

Tanı yaklaşımı:

1. Klinik değerlendirme: Akut monoartrit, podagra, nocturnal başlangıç
2. Sinoviyal sıvı analizi: Altın standart tanı yöntemi, kristal varlığını gösterir
3. Görüntüleme: USG (double contour, kondrokalsinozis), DECT, konvansiyonel radyografi
4. Laboratuvar: Serum ürat, inflamatuar belirteçler, metabolik panel

Tedavi stratejisi:

1. Akut atak: Hızlı antiinflamatuar tedavi (ilk 24 saat içinde)
2. Profilaksi: Gut'ta ULT başlangıcında atak profilaksisi (3-6 ay kolşisin)
3. Uzun dönem: Gut'ta ULT ile serum ürat <6 mg/dL hedefi
4. Yaşam tarzı: Diyet, kilo kontrolü, alkol kısıtlaması, hidratasyon
5. Komorbidite yönetimi: HT, DM, CKD, dislipidemi tedavisi

Kaynak: 02.02.2026 Crystal Arthropathies.pdf - Doç. Dr. İsmihan Sunar

```